儿童广泛发育障碍（PDD）共病研究进展

　　广泛性发育障碍是一组起病于婴幼儿时期的全面性精神发育障碍。该类障碍病因尚未明确,主要表现为社会交往障碍、沟通模式异常、兴趣与活动内容的局限、刻板与重复，主要包括四个亚类:儿童孤独症、Asperger综合征、Rett综合征、童年瓦解性精神障碍。有关Rett综合征、童年瓦解性精神障碍的共病研究甚少,有关Asperger综合征的共病研究也较少,故本文主要对儿童孤独症的共病研究进行回顾。些回顾将有助于全面深入的了解儿童孤独症,并有助于儿童孤独症的病因探讨和全面治疗。

　　一、精神发育迟滞精神发育迟滞是儿童孤独症共患病中最为常见的。约75%的孤独症伴有精神发育迟滞,19.8%的精神发育迟滞患者患孤独症谱系障碍,89%-11.7%的精神发育迟滞患者患儿童孤独症。儿童孤独症与精神发育迟滞之所以同病率较高,原因在于两种障碍均与脑器质性因素有关,同时,儿童孤独症尚伴有各种涉及精神发育迟滞的综合征和神经系统疾病,其中包括脆性X综合征、21 三体综合征、结节性硬化症等等。1.脆性X综合征脆性X综合征是精神发育迟滞的一个非常重要的病因,同时,也是近十余年来,被认为与儿童孤独症联系较为密切的一个疾病。无论男性或女性脆性X阳性患者,均有较对照组明显多的孤独症行为。既往研究表明,5-25% 的孤独症患者伴有脆性X综合征；20%的脆性X综合征男性患者患孤独障碍,另外 20%的脆性X综合征男性患者3岁前曾符合孤独障碍的诊断标准。Fisch-GS总结回顾了既往研究,发现在儿童孤独症组和精神发育迟滞组中,脆性X综合征的发生率无显著差异(分别为5.4%和5.5%) 。以上研究结果,部分提示脆性X综合征与儿童孤独症有特殊关系,脆性X可能是儿童孤独症的一个病因。部分则提示脆性X综合征与儿童孤独症无特殊关系,脆性X与儿童孤独症的共存只是反映了脆性X与孤独症经常伴有的精神发育迟滞的关系。目前,随着DNA检测技术的发展,脆性X智力低下1(FMR-1)基因已被检出,并定位于Xq27.3。目前较为一致的研究结果为在孤独症患者中,有Xq27.3改变的不足5%。因此,有学者提出虽然部分孤独症患者伴有脆性X,但脆性X与儿童孤独症并无病因学方面的特殊联系。2.21三体综合征21 三体综合征是精神发育迟滞最常见的染色体病因,与儿童孤独症也存在一定联系。已有研究报道,1.7%的孤独症患儿患21三体综合征,至少7%的21三体综合征患儿患孤独症谱系障碍。因此,对于与其他21三体综合征患儿表现不同的21三体综合征患儿,交往、语言、交流等方面的全面评定非常重要。儿童孤独症与21三体综合征为何共存?目前原因尚不清楚。有研究表明伴有孤独症的21三体综合征患儿的一级亲属符合孤独症广泛表型的比率明显高于不伴孤独症的21三体综合征患儿的一级亲属。因此有学者提出,即使在一些已知病因的医学情况下,孤独症特异的遗传因素仍然可能非常重要。3.结节性硬化症 结节性硬化症是多年来研究一致公认与儿童孤独症密切相关的一种疾病,也是儿童孤独症神经系统共患病中较为常见的一种。约1-4%的孤独症患者及8-14%的伴有癫痫的孤独症患者患结节性硬化症。而在结节性硬化症患者中,25%伴孤独症,40-45%符合孤独症或广泛发育障碍的诊断标准。在伴有结节性硬化症的孤独症患者中,重复性仪式较不伴结节性硬化症的孤独症患者少。目前已有研究报道精神发育迟滞、癫痫(特别是婴儿痉挛)是结节性硬化症患者发生孤独症或广泛发育障碍的重要危险因素。还有研究表明在结节性硬化症患者中,孤独症谱系障碍的发生与颞叶皮层的结节有关。但是,颞叶结节只是孤独症谱系障碍发生的必要条件,而非充分条件。而且颞叶特殊部位(颞上回和右颞叶)的结节,并不能决定患者是否发生孤独症谱系障碍。当结节性硬化症患者存在颞叶结节,并有与之相联系的颞叶癫痫样放电及早发持续痉挛样发作时,孤独症谱系障碍的发生风险则相当高。还有学者利用PET对合并孤独症的结节性硬化症患者的皮层和皮层下功能进行了研究,发现：患者双侧颞横回葡萄糖代谢减低,双侧深部小脑核葡萄糖代谢增加,双侧尾状核AMT摄取增加；婴儿痉挛史、颞横回葡萄糖代谢减低与交流障碍明显相关,深部小脑核葡萄糖代谢增加、尾状核AMT摄取增加与刻板行为和社交障碍明显相关。因此提示在结节性硬化症患者中,早发的癫痫和颞叶皮层的功能不足可能与交流障碍相关,而皮层下环路的功能失调可能与刻板行为及社交障碍相关。关于结节性硬化症与儿童孤独症共病的原因,目前尚未研究清楚。可能是结节性硬化症基因直接影响的结果,也可能是在与孤独症发生有关的脑组织部位的神经元,在其发育的关键阶段,结节性硬化症基因发生突变所导致的结果。4.其它神经皮肤综合征神经纤维瘤病也是儿童孤独症的神经系统共患病之一。有报道,0.6%的孤独症患儿患有该疾病。但是,儿童孤独症和神经纤维瘤病的共病情况还有待于进一步研究探讨。还有研究报道,部分孤独症患者伴有伊滕黑色素减少症,10%伊滕黑色素减少症患者有显著的孤独症特征。5.Angelman综合征1996年,Steffenburg-S等对49,000名6-13岁儿童进行调查,确诊4名Angelman综合征患儿,其中2名患儿存在15q11-13的微小缺失,所有4名Angelman综合征患儿均符合孤独障碍的诊断标准。因此,对于同时患孤独症、严重精神发育迟滞、癫痫的患儿,应考虑到Angelman综合征的诊断。6.其他综合征和染色体异常既往研究尚有Rubinstein-Taybi综合征、Mobius综合征、Kluver-Bucy综合征、RSH/Smith Lemli-Opitz综合征、Myhre综合症、Noonan综合征、Inv dup[15]综合症、18号染色体异常、 46,X,t(X;8)(p22.13;q22.1)、部分15三体、17三体镶嵌型、环形22染色体、环形X Turner综合征、XXY 综合征、维生素B6缺乏等伴有孤独症的个案报道。虽然上述疾病与孤独症的共病情况均有待于进一步研究,但这些报道可能有助于孤独症的病因研究和探讨。

　　二、注意缺陷与多动障碍注意缺陷与过度活动虽然较常见于儿童孤独症,但是,有关如何在孤独症儿童中诊断注意缺陷与多动障碍及两种障碍的共病情况的研究非常少。目前,尚无文献报道注意缺陷与多动障碍在孤独症儿童中的发生率。1999年Clark-T等报道65-80%的注意缺陷与多动障碍儿童的父母报告他们的孩子在社会交互作用(特别是在移情和伙伴关系方面)和交流方面(特别是在想象力、非言语交流、维持谈话方面)存在明显困难。注意缺陷与多动障碍和儿童孤独症之所以共存,可能由于两种障碍存在一些共同的病因基础,如:有研究报道两组患儿均存在尿PEA 水平的明显降低；还有研究表明脂肪酸和膜磷脂代谢的异常在很多发育性障碍和精神障碍的发病中起了一定作用,多动症、阅读障碍、孤独症等可能都归属于磷脂谱系障碍。

　　三、抽动障碍抽动障碍是儿童孤独症共患病中研究较多的一种。有研究报道6.5-8.1%的孤独症患儿患抽动秽语综合症:17%的抽动秽语综合症患儿符合DSM-IV孤独障碍诊断标准中3条或3条以上症状条目。还有研究报道了12例伴有可逆的孤独症行为的早发抽动秽语综合症男性患儿。这些患儿有正常的娃振、分娩和1 岁前发育史,1-2岁时开始出现各种能力的倒退和孤独症行为,同时或稍后出现多种简单或复杂的发声和运动抽动,其父母也大多有抽动障碍的历史，经过教育指导等干预,患儿发育逐渐恢复正常,达到正常或边缘智力水平,孤独症行为也逐渐消失,但抽动症状仍持续存在,并符合抽动秽语综合症的诊断。儿童孤独症与抽动秽语综合症共病的原因尚不清,家族史调查表明孤独症患儿的抽动症状与遗传因素有关。